哈佛医学院的研究人员发现了可能被证明是乳腺癌之谜中长期缺失的一块分子火花塞，该分子火花塞点燃了目前无法用经典的乳腺癌发展模型解释的疾病病例。
团队工作报告于 5 月 17 日发表于 自然.
布拉瓦特尼克研究所生物医学信息学教授、研究高级研究员彼得帕克说：“我们已经确定了我们认为是启动级联反应的原始分子触发因素，最终导致由雌激素驱动的一部分乳腺癌的发展。” HMS。
研究人员说，多达三分之一的乳腺癌病例可能是通过新发现的机制产生的。
该研究还表明，性激素雌激素是这种分子功能障碍背后的罪魁祸首，因为它直接改变细胞的 DNA。
大多数（尽管不是全部）乳腺癌是由荷尔蒙波动引起的。雌激素在乳腺癌中的作用的普遍观点是，它作为癌症生长的催化剂，因为它刺激乳腺组织的分裂和增殖，这一过程存在致癌突变的风险。然而，这项新研究表明，雌激素以更直接的方式引起恶作剧。
“我们的工作表明，雌激素可以直接诱导导致癌症的基因组重排，因此它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂也是原因，”该研究的第一作者 Jake Lee 说，他曾是 Park 实验室的研究员。现在是纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤内科研究员。
尽管这项工作对治疗没有直接影响，但它可以为跟踪治疗反应的测试设计提供信息，并可以帮助医生检测具有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。
癌细胞的诞生
人体由数百万亿个细胞组成。这些细胞中的大多数都在不断分裂和复制，这一过程在一生中日复一日地维持着器官的功能。
每次分裂，细胞都会将其染色体（一束紧密压缩的 DNA）复制到一个新细胞中。但这个过程有时会出错，DNA 可能会断裂。在大多数情况下，这些 DNA 断裂会被保护基因组完整性的分子机制迅速修复。然而，断裂 DNA 的修复时不时会出现问题，导致染色体在细胞内错位或杂乱无章。
许多人类癌症在细胞分裂过程中以这种方式出现，此时染色体被重新排列并唤醒可引发肿瘤生长的休眠癌症基因。
当一条染色体断裂时，就会发生这样的染色体混乱，而断裂染色体的第二个副本是在断裂得到修复之前制作的。
然后，在最终失败的修复尝试中，一条染色体的断裂端融合到其姐妹副本的断裂端，而不是与其原始伙伴。由此产生的新结构是畸形的、故障的染色体。
在下一次细胞分裂过程中，畸形的染色体在两个新出现的子细胞之间伸展，染色体“桥”断裂，留下含有癌基因的破碎片段以进行繁殖和激活。
当细胞的染色体以这种方式重新排列时，就会出现某些人类癌症，包括一些乳腺癌。芭芭拉·麦克林托克 (Barbara McClintock) 在 1930 年代首次描述了这种故障，她后来于 1983 年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
癌症专家通常可以通过使用基因组测序来识别肿瘤样本中的这种特殊异常。然而，部分乳腺癌病例并没有这种突变模式，这引发了一个问题：是什么导致了这种突变？ 这些 肿瘤？
这些是引起研究作者 Park 和 Lee 兴趣的“冷”案例。为了寻找答案，他们分析了 780 例乳腺癌患者的基因组。他们希望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体紊乱，但许多肿瘤细胞没有这种经典分子模式的痕迹。
他们看到的不是典型的畸形和修补不当的单条染色体，而是两条染色体已经融合，可疑地靠近癌基因所在的“热点”。
就像在麦克林托克的模型中一样，这些重新排列的染色体形成了桥，只是在这种情况下，桥包含两条不同的染色体。在他们的分析中，这种独特的模式存在于三分之一 (244) 的肿瘤中。
Lee 和 Park 意识到他们偶然发现了一种新机制，通过这种机制可以生成“毁容”的染色体，然后使其断裂，从而为神秘的乳腺癌病例提供燃料。
雌激素在乳腺癌中的新作用？
当研究人员放大癌症基因激活的热点时，他们注意到这些区域非常接近 DNA 上的雌激素结合区域。
已知当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合位点通常位于早期 DNA 断裂发生的区域附近。
这提供了一个强有力的线索，表明雌激素可能以某种方式参与了导致癌症基因激活的基因组重组。
Lee 和 Park 通过在培养皿中对乳腺癌细胞进行实验来追踪这一线索。他们将细胞暴露于雌激素，然后使用 CRISPR 基因编辑来切割细胞的 DNA。
当细胞修复它们断裂的 DNA 时，它们启动了一条修复链，导致了 Lee 和 Park 在他们的基因组分析中发现的相同的基因组重排。
众所周知，雌激素可通过促进乳腺细胞的增殖来促进乳腺癌的生长。然而，新的观察结果对这种激素提出了不同的看法。
他们表明雌激素在癌症发生中是一个更重要的特征，因为它直接改变细胞修复 DNA 的方式。
研究结果表明，他莫昔芬等雌激素抑制药物——通常用于乳腺癌患者以预防疾病复发——以比简单地减少乳腺细胞增殖更直接的方式起作用。
“根据我们的结果，我们建议这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可以防止雌激素在细胞中引发致癌基因组重排，”Lee 说。
该研究可能导致改进乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家患者的疾病正在复发，Lee 说。
跟踪疾病复发和治疗反应的类似方法已经广泛用于具有关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。
研究人员说，更广泛地说，这项工作强调了 DNA 测序和仔细数据分析在深化癌症发展生物学方面的价值。
“这一切都始于一次观察。我们注意到，教科书模型无法解释我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式，”Park 说。 “但现在我们已经将拼图放在一起，根据新模型，所有图案都有意义。这令人无比欣慰。”
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