前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。由于早期发现和雄激素剥夺疗法的治疗，许多患者可以长寿。然而，尽管这种疗法有好处，但几乎所有患者最终都会产生耐药性和疾病复发。在发表于 科学转化医学，莫菲特癌症中心的研究人员揭示了一种机制，前列腺癌细胞通过雄激素受体蛋白的分子修饰变得有抵抗力，并确定可能克服这种抵抗力的潜在治疗方法。
几十年来，雄激素剥夺疗法一直是前列腺癌治疗的支柱。这种疗法的目标是通过针对雄激素受体信号传导的手术或医学方法，降低称为雄激素的激素水平，这种激素会刺激前列腺癌细胞的生长。雄激素剥夺疗法大大提高了生存率，但几乎总是会导致称为去势抵抗性前列腺癌的复发性疾病。科学家发现耐药性主要是由于通过不同机制重新激活雄激素受体信号，他们开发了新药，如恩杂鲁胺和阿比特龙，以克服这种耐药性。不幸的是，患者最终也会在相对较短的时间内对这些药物产生耐药性。已经确定了对这些新一代药物的几种耐药机制，但并非所有患者都存在这些修饰，这表明存在其他耐药机制。
Moffitt 研究小组与圣路易斯华盛顿大学的科学家合作，希望确定前列腺癌患者对恩杂鲁胺和阿比特龙的替代耐药机制。他们进行了一系列实验室实验，重点是雄激素受体的分子修饰及其与其他蛋白质和 DNA 的相互作用。他们发现雄激素受体在两个不同的位点发生了化学修饰。首先，磷酸基团被称为 ACK1 的蛋白质添加到雄激素受体蛋白质中。这种化学修饰允许进行第二次修饰，在此过程中添加乙酰基化学基团。这种修饰发生在雄激素受体的某个位置，即使在恩杂鲁胺存在的情况下也能使其变得活跃。这些组合事件导致正反馈循环，在此期间雄激素受体进一步增加自身水平，以及 ACK1 蛋白。
研究人员证实了这些分子修饰在小鼠实验中的重要性。他们证明了用 Moffitt 设计的 ACK1 抑制剂治疗小鼠的恩杂鲁胺/阿比特龙耐药前列腺肿瘤（R)-9b 靶向 ACK1 抑制肿瘤生长，并降低 ACK1、雄激素受体和由雄激素受体调节的其他关键基因的表达水平。重要的是，研究人员还表明，前列腺癌患者组织样本中 ACK1 和修饰的雄激素受体的表达水平高于正常前列腺组织，并且它们的表达在整个癌症进展过程中增加。
“这些综合观察表明这些雄激素受体修饰事件和蛋白质相互作用对去势抵抗性前列腺癌发展的重要性，”该研究的共同作者和药物发现部高级成员 Nicholas Lawrence 博士说。
“鉴定出能够阻止这两种修饰的 ACK1 激酶抑制剂，以及 ACK1 抑制剂尚未进入临床试验的事实，这些数据可能为复发性去势抵抗性前列腺癌患者开辟一种新的治疗方式，目前尚未满足的需求，”该研究的合著者兼化学生物学科学主任 Harshani Lawrence 博士补充道。
博士。 Nicholas 和 Harshani Lawrence 都是药物化学家，他们是 (R)-9b。
这项研究得到了美国国立卫生研究院 (R01CA208258、R01CA227025、R50CA211447)、前列腺癌基金会 (17CHAL06) 和国防部 (W81XWH-15-1-0059) 的资助。
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