研究表明常用的前列腺癌治疗重新连接了前列腺肿瘤的引擎

密歇根大学 Rogel 癌症中心的一项新研究表明，雄激素受体抑制剂可以从根本上重新布线和重塑前列腺肿瘤的功能，在某些情况下甚至可以使它们更具侵略性。这些发现将发表在 自然通讯 9 月 15 日。

雄性激素起到燃料的作用，开启充当前列腺癌细胞引擎的雄激素受体。在过去的 80 年里，对晚期前列腺癌患者的治疗一直集中在干扰这些激素水平上——现在通常通过降低激素的注射和恩杂鲁胺等药物来实现。最终，几乎所有的肿瘤都会找到变通办法并逃避治疗，而且在大多数情况下，肿瘤仍然依赖雄性激素来促进其生长。对治疗耐药的其他例子仍然知之甚少。

“目前临床上最大的未满足需求是了解对雄激素受体靶向药物产生耐药性的肿瘤的变通方法，这样我们就可以确定如何最好地治疗肿瘤已经开始生长的患者，”Wicha 医学博士 Joshi Alumkal 说。肿瘤学家庭教授和内科教授，其团队与俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所的 Zheng Xia 实验室合作领导了这项研究。 Thomas Westbrook，医学博士，血液肿瘤学研究员，是该研究的共同第一作者以及博士后研究员关向南博士。 “一旦恩杂鲁胺停止工作，选择就有限了。我们不知道大多数肿瘤如何或为什么会产生耐药性。”

Alumkal 想要了解这些肿瘤中最初存在的是什么，以及肿瘤在接受恩杂鲁胺治疗后开始生长后发生了什么。

他和同事招募患者进行纵向研究，以在恩杂鲁胺治疗前获得转移性活检 和 当时肿瘤对治疗产生了耐药性。他的团队收集了 21 名患者的连续活检，使他们能够了解每位患者的肿瘤解决方法。

Alumkal 说这是最大的恩杂鲁胺前后匹配的转移性活组织检查集合。 “为了了解对药物的耐药性，研究人员经常从一些治疗前的患者和另一组肿瘤具有治疗耐药性的患者身上收集样本。然而，这种方法不太精确，因为这些患者之间可能存在其他显着差异。你无法确定差异是否与药物暴露有任何关系，或者更多地与肿瘤有关，只是一开始就不同。”

Alumkal 的顺序采样方法提供了关于恩杂鲁胺耐药性可能如何出现的更清晰的画面。

当他们将基线样本与来自同一患者的进展样本进行比较时，大多数肿瘤没有显示出显着的基因表达变化。 “在使用恩杂鲁胺时，治疗前肿瘤的基因表达程序在进展方面看起来非常相似，这是非常了不起的，”Alumkal 说。 “这说明尽管接受了恩杂鲁胺治疗，但大多数肿瘤能够很好地适应并保持雄激素受体引擎运转。”

但这并不是唯一的惊喜。

在 21 个案例中的三个案例中，Alumkal 和他的团队发现了肿瘤的布线或基因表达程序发生了深刻的变化。

“我们知道有时肿瘤变得不依赖燃料，不再依赖雄激素受体。相反，这些肿瘤开启了一种在神经细胞而非前列腺细胞中更常见的基因表达程序，并转变为一种称为神经内分泌前列腺癌的侵袭性形式。”

但 Alumkal 发现，在 15% 的病例中，肿瘤也因另一个原因变得不依赖燃料。 “这些肿瘤以一种独特的方式连接，并且与称为双阴性前列腺癌的前列腺癌亚型最一致，这意味着肿瘤不再具有雄激素受体作为引擎。但它们也没有变成神经内分泌前列腺癌。”

Alumkal 使用车辆来描述这种变化。

“最初，几乎所有的前列腺肿瘤都是耗油大户：非常依赖燃料，由雄激素受体作为引擎提供动力。当用激素治疗时，大多数肿瘤仍然依赖燃料，但变得更省油，能够用更少的汽油走得更远。

“我们的工作表明，大多数肿瘤——即使在接受恩杂鲁胺治疗后——仍然非常依赖燃料，这表明继续靶向雄激素受体可能会对这些肿瘤产生巨大的影响，”Alumkal 继续说道。

Alumkal 发现三种肿瘤转化为双阴性前列腺癌——类似于电动汽车。 “汽油发动机被一套完全不同的机器所取代，这些机器允许肿瘤生长和存活，”Alumkal 解释道。在这些转化肿瘤的基线和进展活检中发现的 DNA 突变是相同的，这强烈表明恩杂鲁胺完全重新连接了原始燃料依赖性肿瘤的引擎，使其在疾病进展时变得不依赖燃料。 “这是一个戏剧性的转变，让你全神贯注。”

尽管基线肿瘤在显微镜下看起来很相似，但 Alumkal 的团队确定了在最终成为双阴性前列腺癌的那些肿瘤中高度表达的特定基因。这一结果表明，某些肿瘤存在于混合状态，最初依赖于燃料，但在恩杂鲁胺治疗期间有变成不依赖燃料的双阴性前列腺癌的风险。

Alumkal 说，连续取样方法的结果表明，恩杂鲁胺正在导致肿瘤适应，在某些情况下是显着的。

Alumkal 指出，他确定的基因特征是初步的，团队还有更多工作要做。 “尽管如此，转化器中的 DNA 看起来相似这一事实强烈表明，恩杂鲁胺正在对肿瘤进行重编程。我们还有更多工作要做，但有可能预先确定在使用恩杂鲁胺等药物治疗后肿瘤变得不依赖燃料的风险最大的患者，”他说。