研究表明，由于多重耐药菌株，FDA 批准的结核病治疗方案可能无法对抗最致命的结核病

在 12 月 29 日发表的一项研究中 自然通讯，研究人员表明，FDA 批准的三种抗生素方案——贝达喹啉、pretomanid 和利奈唑胺 (BPaL)——用于治疗 MDR 菌株引起的肺结核，但在治疗结核性脑膜炎方面无效，因为贝达喹啉和利奈唑胺在交叉方面受到限制血脑屏障，一种防止细菌和毒素进入大脑的细胞网络。

结核病，由细菌引起 结核分枝杆菌，是全球公共卫生威胁。根据世界卫生组织的说法，它是单一传染原的主要杀手之一。

大约 1%-2% 的结核病病例发展为结核性脑膜炎，这是最严重的结核病形式，会导致脑部感染，从而导致液体增多和炎症。

“大多数结核性脑膜炎的治疗都是基于肺结核治疗的研究，因此我们没有很好的结核性脑膜炎治疗方案，”该研究的资深作者兼约翰霍普金斯医学中心主任 Sanjay Jain 医学博士解释道。感染和炎症成像研究。

2019 年，FDA 批准了 BPaL 方案来治疗耐多药结核菌株，特别是那些导致肺结核的菌株。然而，关于这些抗生素如何穿过血脑屏障的数据有限。

为了了解更多信息，研究团队合成了一种化学性质相同且可成像的抗生素 pretomanid。他们在结核性脑膜炎的小鼠和兔子模型中进行了实验，使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像非侵入性地测量 pretomanid 对中枢神经系统的渗透，并在小鼠大脑中使用直接药物测量。研究人员表示，在这两种模型中，PET 成像都表明 pretomanid 能很好地渗透到大脑或中枢神经系统中。然而，沐浴大脑的脑脊液 (CSF) 中的 pretomanid 水平比小鼠大脑中的水平低几倍。

“当我们测量脊髓液中的药物浓度时，我们发现很多时候它们与大脑中发生的事情无关，”该研究的第一作者之一、麻醉学和关键医学助理教授伊丽莎白塔克医学博士说。医学院的护理医学。 “这一发现将改变我们解释临床试验数据的方式，并最终改变大脑感染的治疗方式。”

接下来，研究人员测量了 BPaL 方案与标准结核病治疗（抗生素利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的组合）相比的疗效，用于治疗对药物敏感的结核病。结果表明，在小鼠模型中使用 BPaL 方案杀死脑部细菌的能力在治疗六周后比标准 TB 方案低约 50 倍，这可能是由于贝达喹啉和利奈唑胺进入大脑的渗透受限。 Jain 说，归根结底，“我们认为对肺部耐多药结核病有效的治疗方案对大脑无效。”

据研究人员称，在约翰霍普金斯医院的另一项涉及六名健康成年人（年龄在 20 至 53 岁之间的三名男性和三名女性）的实验中，首次人体 PET 成像被用于显示 pretomanid 在主要器官的分布。

与在小鼠身上观察到的相似，该研究表明 pretomanid 高度渗透到大脑或中枢神经系统中，CSF 水平低于大脑中观察到的水平。 “我们的研究结果表明，基于 pretomanid 的治疗方案与其他对具有高脑渗透性的 MDR 菌株具有活性的抗生素相结合，应该用于治疗 MDR-TB 脑膜炎，”医学院儿科传染病研究员 Xueyi Chen 医学博士说和一位研究作者，他现在正在研究此类疗法的组合。

研究人员指出了局限性，包括每个受试者使用的可成像版本的 pretomanid 数量很少（微克）。然而，目前的证据表明，对少量药物的研究是药物生物分布的可靠预测指标。

与 Jain 一起，来自约翰霍普金斯大学的作者还有 Filipa Mota、Camilo A. Ruiz-Bedoya、Elizabeth W. Tucker、Daniel P. Holt、Patricia De Jesus、Martin A. Lodge、Clara Erice、Xueyi Chen、Melissa Bahr、Kelly Flavahan、 John Kim、Mary Katherine Brosnan、Alvaro A. Ordonez 和 Robert F. Dannals。另一位作者是来自佛罗里达大学的 Charles A. Peloquin。

本研究由美国国立卫生研究院 R01-AI145435-A1 R01-AI153349R01-HL131829、R21-AI149760 和 K08-AI139371 资助。