密歇根大学罗格尔癌症中心的一项研究发现了一种新机制，可以解释为什么一些前列腺肿瘤从常见的、可治疗的形式转变为更罕见和更具侵袭性的前列腺癌形式。
使用来自患者的组织样本和细胞模型，Joshi Alumkal 医学博士、Wicha Family 肿瘤学教授、Rogel 泌尿生殖医学肿瘤学部门负责人，和他的团队将注意力集中在赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 上，这是一种参与转化的蛋白质正常细胞和癌细胞中基因的断断续续在某些侵袭性前列腺癌中显得尤为重要。此外，他们还概述了克服这种致命的治疗耐药性的一条有希望的途径：LSD1 抑制剂。
研究结果发表于 JCI 洞察.
在降低雄性激素治疗（转移性前列腺癌的主要治疗方法）后，大多数前列腺肿瘤仍然是腺癌或腺体肿瘤。但许多肿瘤都经历了一种称为谱系可塑性的致命转变，即肿瘤从腺体肿瘤转变为具有神经或类似大脑的肿瘤。
研究人员对前列腺肿瘤如何经历谱系可塑性了解有限，但一旦发生，几乎没有治疗选择。
“作为我们一些更新、更有效的激素治疗的解决方案，侵袭性前列腺癌正在增加，”阿卢姆卡尔说。 “我们之前的工作表明，尽管接受了新的激素治疗，但肿瘤仍开始生长的患者中，约有 15-20% 将失去腺癌计划并呈现其他身份，包括一种称为神经内分泌前列腺癌的身份。”
神经内分泌前列腺癌患者的情况比肿瘤仍为腺癌的患者要差得多，而且目前这些患者的治疗选择有限。
“我们的实验室致力于了解前列腺肿瘤如何从腺体程序转移以及阻止这种谱系转换的方法，”同时也是 Rogel 转化和临床研究项目联合负责人的 Alumkal 说。
一个有希望的对策
在过去的十年里，Alumkal 的实验室一直在研究 LSD1。他首先通过开启与干细胞（产生多种细胞类型且难以根除的原始细胞）相关的基因，证明LSD1对于前列腺腺癌肿瘤的存活很重要。在此基础上，他的团队试图确定 LSD1 是否也在神经内分泌前列腺癌中发挥作用。
答案是肯定的。
通过检查转移性前列腺癌患者的组织，研究小组确定 LSD1 在神经内分泌前列腺肿瘤中的表达高于在腺癌肿瘤中的表达。
他们使用一种称为RNA干扰的技术从神经内分泌前列腺癌细胞中去除LSD1，并发现当LSD1缺失时，神经内分泌前列腺癌模型生长得较差，这证明了LSD1对于这些侵袭性细胞的生存的重要性。
然后他们发现，在神经内分泌前列腺癌细胞中，阻断LSD1与其他蛋白质的相互作用是比阻断LSD1的酶功能更有效的方法，这与他们之前在前列腺腺癌肿瘤中的研究结果一致。
“最终，我们发现一类药物——变构抑制剂——能够阻断蛋白质-蛋白质相互作用，在阻止 LSD1 和减缓癌细胞生长方面更有效，”第一作者兼帖子 Anbarasu Kumaraswamy 博士说。 -Alumkal 实验室博士研究员。
揭秘 如何 LSD1 在神经内分泌前列腺肿瘤中的功能使研究小组发现了这种蛋白质的另一个维度：LSD1 关闭 p53，这是一种肿瘤抑制基因，在癌细胞中起到制动作用。
当研究小组检查 LSD1 被抑制后基因如何变化时，p53 在所有细胞模型中一次又一次地重新激活。研究小组证实 LSD1 会关闭 p53，阻止其与 DNA 结合。 LSD1 抑制剂重新激活 p53 并抑制肿瘤生长。 Alumkal 说：“缺乏 p53 的细胞系对 LSD1 抑制不太敏感，这为我们提供了强有力的线索，说明 p53 重新激活对于 LSD1 抑制的抗肿瘤作用的重要性。”
研究小组在植入小鼠体内的神经内分泌前列腺肿瘤中测试了 LSD1 抑制剂。其中一种测试的药物 seclidemstat 正在进行肉瘤的 1 期临床试验。在每种情况下，seclidemstat 都阻止了肿瘤的生长，并且在一些肿瘤中出现了完全消退。重要的是，治疗的耐受性良好，在小鼠中没有观察到毒性。
Alumkal 表示，研究表明，此类药物抑制 LSD1 对神经内分泌前列腺癌患者可能有益。他说：“我们发现的药物正在进行临床测试，这给我们带来了希望，我们或许能够在短期内针对侵袭性前列腺癌开展针对 LSD1 的临床试验。” “这些发现还可能导致一种更通用的方法来重新激活其他癌症中的 p53 功能。”
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