新的癌症亚型可能会阐明治疗策略

在这项研究中，发表于 5 月 27 日的 科学, 研究人员检查了一种称为去势抵抗性前列腺癌的晚期恶性肿瘤中发生的分子变化，当肿瘤逃避治疗而剥夺了它们驱动其生长的激素时，就会出现这种情况。他们使用来自患者的样本，对这种癌症进行了全面调查。

“我们的数据表明，有四组去势抵抗性疾病，其中两组以前没有被定义，”共同资深作者 Ekta Khurana 博士说，他是 WorldQuant 基金会研究学者兼威尔康奈尔大学生理学和生物物理学副教授药品。

她和她的合作者估计，其中一种被他们称为干细胞样 (SCL)，约占去势抵抗性前列腺癌的四分之一。在 SCL 肿瘤细胞内，他们发现了一组蛋白质，它们共同作用为这种难治性疾病提供了燃料。研究表明，这种相同的分子途径会驱动其他实体瘤，包括结直肠癌以及乳腺癌和肺癌的恶性肿瘤，因此科学家们已经在努力开发干扰它们活动的方法。

“对于属于 SCL 组的患者，我们发现了非常有前途的药物靶点，未来的研究将努力验证这些靶点，”Khurana 博士说，他也是 Sandra 和 Edward Meyer 遗传学和表观遗传学项目的联合负责人癌症中心和威尔康奈尔医学院英格兰德精密医学研究所的成员。 Khurana 博士与 Memorial Sloan Kettering 癌症中心的共同资深作者 Yu Chen 博士合作开展了这项研究。

据估计，今年将有 268,000 名男性患上前列腺癌。研究人员已经知道这种类型的癌症包括不止一种疾病。一些肿瘤可能会抵抗治疗，但仍需要睾丸激素和其他激素（统称为雄激素）才能生长。与此同时，其他人摆脱了对雄激素的依赖，并采取了一种被称为神经内分泌的攻击性形式。这项新研究确定了这种疾病的另外两种类型：SCL 和 WNT，以在这些类型的肿瘤中过度活跃的信号通路命名。

寻求研究去势抵抗性前列腺癌的科学家通常缺乏足够的来自患者的细胞来捕获其全部多样性。然而，对于这项研究，该团队获得了 40 个肿瘤样本。其中大部分来自类器官的集合，这些类器官是从威尔康奈尔医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心收集的患者肿瘤细胞中生长出来的微小器官样结构。

研究人员分析了这些细胞的 DNA、RNA 以及它们的 DNA 包装的紧密程度，这一特征被称为染色质可及性。这种包装的变化通过改变基因的表达可用性而导致癌症。染色质数据使他们确定了四个组，包括 SCL 和 WNT。

为了确定它们各自可能构成的病例比例，研究人员使用 RNA 测序数据对来自 Weill Cornell Medicine 的 100 名患者和来自 Stand Up to Cancer 组织的 266 名患者进行了分类。根据患者组，22% 至 30% 属于 SCL 类别，而 WNT 占 5% 或 7%。

他们专注于 SCL，使用复杂的计算工具来整合分子数据并确定这种癌症核心的故障通路。这些蛋白质 FOSL1、TEAD、YAP 和 TAZ 变得过度活跃并改变染色质的可及性以促进肿瘤生长。在实验中，研究人员发现已知会干扰这些蛋白质的两种分子会减缓 SCL 细胞的生长，但不会减缓雄激素依赖性细胞的生长——这一结果突出了靶向治疗的潜力。

“一旦你能确定患者患有哪种类型的肿瘤，这就是非常有用的信息，”Khurana 博士说。