确定对抗治疗耐药性前列腺癌的新策略

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究发现了一种抑制前列腺肿瘤的 RNA 分子。科学家们发现，前列腺癌找到了关闭这种 RNA 分子的方法，以允许其自身生长。根据这项在植入人类前列腺肿瘤样本的小鼠中进行的新研究，恢复这种所谓的长非编码RNA可能是治疗对激素疗法产生耐药性的前列腺癌的一种新策略。

该研究于 11 月 5 日发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症研究》上。

“我们治疗前列腺癌的药物最初是有效的，但大多数患者开始产生耐药性，这些药物通常会在一两年后失效，”该研究的资深作者、外科教授 Nupam P. Mahajan 博士说。泌尿外科科。 “到那时，这些患者可用的选择非常有限。我们有兴趣满足这一需求——为产生耐药性的患者开发新疗法——我们相信我们已经查明的 RNA 分子可能会带来一种有效的方法。”

雄激素受体是驱动前列腺肿瘤生长的关键蛋白质，它与睾酮结合并刺激癌症生长。通过研究编码雄激素受体的 DNA 片段，研究人员发现雄激素受体旁边的 DNA 分子部分产生了一种称为长非编码 RNA 的分子。他们发现这种长非编码RNA在调节雄激素受体中发挥着关键作用，反之亦然。由于其在基因组中紧邻雄激素受体的位置，研究人员将其称为 NXTAR（雄激素受体旁边）。

“在前列腺癌中，雄激素受体非常聪明，”马哈詹说，他也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院斯特曼癌症中心的研究成员。 “我们的研究表明它会抑制自己的抑制因子；本质上它会与 NXTAR 结合并将其关闭。这意味着在我们研究的所有前列腺癌样本中，我们很少发现 NXTAR，因为它受到这些类型肿瘤中大量存在的雄激素受体的抑制。我们通过使用我的实验室开发的一种抑制雄激素受体的药物发现了 NXTAR。当雄激素受体受到抑制时，NXTAR 开始出现。当我们看到这个时，我们怀疑我们发现了一种肿瘤抑制因子。”

这种名为 (R)-9b 的药物旨在攻击前列腺癌生物学的不同方面，整体敲低雄激素受体的表达，而不仅仅是阻断其与睾酮结合的能力或降低体内总体睾酮水平，如目前批准的药物可以。但在这项研究中，(R)-9b 最终成为揭示 NXTAR 的存在和作用的工具。

研究人员通过研究植入小鼠体内的人类前列腺肿瘤样本，发现恢复 NXTAR 表达可导致肿瘤缩小。他们还表明，他们不需要整个长非编码RNA来实现这种效果。 NXTAR 分子的一小部分关键部分足以关闭雄激素受体。

Mahajan 说：“我们希望将这种 (R)-9b 药物和 NXTAR 开发成针对对一线治疗产生耐药性的前列腺癌患者的新疗法。” “一种可能的策略是将小分子药物和 NXTAR 的关键部分封装到纳米颗粒中，也许封装到同一个纳米颗粒中，并以两种不同的方式关闭雄激素受体。”

Mahajan 与华盛顿大学技术管理办公室合作，提交了 NXTAR 作为治疗药物的潜在用途的专利申请。此外，佛罗里达州坦帕市的莫菲特癌症中心（Mahajan 在加入华盛顿大学之前曾担任该中心的教员）已提交了 (R)-9b 药物的专利申请。 (R)-9b 抑制剂已授权给一家名为 TechnoGenesys 的生物技术初创公司。 Mahajan 和合著者 Kiran Mahajan 是该公司的联合创始人。

这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NIH) 国家癌症研究所 (NCI) 的支持，拨款号 1R01CA208258 和 5R01CA227025；前列腺癌基金会 (PCF)，拨款号 17CHAL06；和国防部 (DOD)，授权号 W81XWH-21-1-0202。

(R)-9b 抑制剂已授权给一家名为 TechnoGenesys 的生物技术初创公司。 Mahajan 和合著者 Kiran Mahajan 是该公司的联合创始人。他们还拥有 TechnoGenesys 的股票并担任顾问。